К рецепторам ттг

Клинические проявления мутаций рецептора ТТГ:

патология рецептора ТТГ

Thyroid international 3–2005

Дэвид Калебиро, Лука Перзани, Паоло Бэк-Пэкос

Institute of Endocrine Sciences, University of Milan,

Fondazione Ospedale Maggiore IRCCS

and Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Milan, Italy

Русский перевод д. м.н. Фадеева В. В.

Рост и функционирование щитовидной железы (ЩЖ) преимущественно контролируется эффектами тиреотропного гормона (ТТГ), который продуцируется гипофизом. ТТГ оказывает свои эффекты на ЩЖ взаимодействуя с мембранным рецептором (рТТГ) (рис. 1), который принадлежит к большому семейству рецепторов, связанных с G-белками (РСБ-G).

В отличие от других РСБ-G, рТТГ и высокогомологичные ему рецепторы ФСГ (рФСГ) и ЛГ (рЛГ) характеризуются большим экстрацеллюлярным доменом, который отвечает за связывание с лигандом. В тироцитах человека внутриклеточная передача сигнала от рТТГ осуществляется преимущественно через цАМФ и в меньшей степени через фосфолипазу С.

После того, как в 1989 году сразу несколькими группами был клонирован рТТГ [1–4], было опубликовано большое число сообщений о наследуемых и соматических мутациях у пациентах с заболеваниями ЩЖ. Мутации рецептора ТТГ ответственны за формирование различных клинических фенотипов, знание которых необходимо современному клиницисту. Кроме того, мутации рТТГ являются прекрасной моделью для изучения молекулярных механизмов функционирования рецепторов.

С мутациями рТТГ в настоящее время связывают как минимум 8 заболеваний (рис. 2). Соматические активирующие мутации рТТГ обнаруживаются в автономных токсических аденомах (АТА), в многоузловом токсическом зобе (МТЗ) и, очень редко, в высокодифференцированном раке ЩЖ (ВДРЩЖ). Наследуемые активирующие мутации рТТГ могут обуславливать развитие спорадического и семейного врожденного тиреотоксикоза. Инактивирующие наследуемые мутации являются причиной врожденной резистентности к ТТГ. Полную постоянно обновляемую информацию о всех известных в настоящее время мутациях рТТГ можно найти в Интернете (www. uni-leipzig. de/innere/TSH/).

УЗЛОВОЙ И МНОГОУЗЛОВОЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ

Узловые образования ЩЖ встречаются очень часто: их распространенность в йододефицитных регионах может достигать 50% населения, при этом чаще всего речь идет о многоузловом зобе [5].

По данным сцинтиграфии узлы могут быть "холодными" и "горячими". Тироциты, составляющие "горячие" узлы, могут быть автономными, т. е. способными функционировать и расти без стимулирующих эффектов ТТГ.

После того, как было показано, что в тироците каскад цАМФ стимулирует как его рост, так и функцию, было сделано предположение, что мутации, приводящие к активации этого каскада, могут быть ответственны за автономное функционирование "горячих" узлов [6–7]. Данные о роли мутаций Gs-белка в развитии соматотропином [8] стимулировали изучение генетических нарушений в локусе GNAS-1, который кодирует Gs-белок. Тем не менее, мутации гена Gs-белка были обнаружены лишь в небольшом числе автономно функционирующих узлов [9–11].

В дальнейшем соматические мутации гена рТТГ были обнаружены в 3 из 11 токсических аденом [9]. Эти мутации обнаруживались только в ткани опухоли и затрагивали два разных остатка в третьей внутриклеточной петле рецептора (Asp619Gly в двух случаях, Ala623Ile в одном случае). Временная экспрессия этих точечных мутаций в клетках COS-7 приводила к стойкой активации рТТГ [12, 13]. Другие исследования также выявили активирующие мутации рТТГ в автономно функционирующих узлах ЩЖ [10–20] (рис. 3). Мутации рТТГ чаще встречаются в относительно более йододефицитных регионах, где они выявляются примерно в 57–82% случаев, что делает их наиболее частыми генетическими аномалиями, обнаруживаемыми в автономных узлах ЩЖ [10, 11, 19, 21, 22].

Активирующие мутации рТТГ преимущественно локализуются в трансмембранном домене или во вне - и внутриклеточных петлях. Исключение составляет мутация Ser281, локализующаяся в N-терминальном внеклеточном домене, которая была обнаружена у пациента с врожденным гипертиреозом [23] и в некоторых токсических аденомах ЩЖ [10, 17]. Этот остаток серина обнаруживается на том же месте в генах всех трех рецепторав гликопротеиновых гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ). Более того, мутация в аналогичном регионе может обусловить активацию рецептора ЛГ [24].

Наряду с этим, в качестве причины стойкой активации рТТГ была описана N-терминального экстрацеллюлярного домена рТТГ [25]. Базируясь на этих данных, а также на том факте, что удаление N-терминального домена приводит к стойкой активации рТТГ [26, 27], была высказана новая модель активации этого рецептора.

В соответствии с этой моделью, внеклеточный домен взаимодействует с извитой частью внеклеточной петли рецептора, в результате чего рецептор приобретает неактивную конформацию. После связывания с лигандом (ТТГ) эти фрагменты рецептора разъединяются и он активируется [27]. Большинство же мутаций, как указывалось, локализуются в трансмембранном (ТМ) сегменте, при этом могут быть затронуты все сегменты за исключением ТМ-4. Чаще всего мутации локализуется в N-терминальной части ТМ-6. Более того, замена аминокислот между 629 и 633 приводит к стойкой активации рТТГ [10-19, 28-30].

По даным анализа мутаций и молекулярного моделирования различных GPCR, ТМ-6 видимо формирует многочисленные водородные связи с ТМ-7, который абсолютно необходим для сохранения рецептора в неактивном состоянии [31]. В соответствии с обсуждаемой моделью, замены аминокислот в ТМ-6 приводят к нарушению взаимодействия ТМ-6 и ТМ-7, что, в свою очередь, приводит к стойкой активации рТТГ [32].

Другим типичным местом, где локализуются активирующие мутации рТТГ, является третья внутриклеточная петля [9, 12, 33], которая участвует в связывании и активации Gs-белка.

В нашем недавнем исследовании мы изучали мутации Gs-белка в 18 автономных токсических аденомах [34]. Поскольку уровень цАМФ определяется как его продукцией аденилатциклазой, так и деградацией фосфодиэстеразами (ФДЭ), мы также исследовали активность и экспрессию ФДЭ. Активирующие мутации рТТГ и Gs-белка была выявлены соответственно в 7 и 1 из 18 автономных аденом. Отличий по содержанию цАМФ в аденомах с мутациями рТТГ и без них выявлено не было. Общая активность ФДЭ была выше в аденомах, где были выявлены мутации рТТГ или Gs-белка, по сравнению с таковыми без этих мутаций. Это повышение в первую очередь было связано с индукцией ФДЭ-4 и, в меньшей степени ФДЭ-1 только в аденомах с мутациями рТТГ. Усиленная деградация цАМФ может быть маркером стойкой активации аденилатциклазы, обеспечивающимся внутриклеточным механизмом обратной связи, что обуславливает фенотипическую экспрессию активирующих мутаций рТТГ [34].

ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ВДРЩЖ)

На сегодняшний день соматические мутации рТТГ описаны в 11 случаях ВДРЩЖ [29, 35-42] (рис. 3) различного гистологического строения (фолликулярные, папиллярные, инсулярные).

Во многих случаях опухоли по клиническому течению напоминали токсические аденомы или многоузловой токсический зоб, а диагноз часто устанавливался случайно при плановом гистологическом исследовании, проводившемся после тиреоидэктомии. В других случаях диагноз устанавливался после выявления метастазов в лёгкие или лимфоузлы. Клиническая картина зависела от выраженности гиперпродукции тиреоидных гормонов опухолью. Она варьировала от субклинического тиреотоксикоза (подавленный ТТГ, нормальный уровень тиреоидных гормонов) до явного. Во всех случаях при сцинтиграфии ЩЖ определялись "горячие" участки, соответствующие опухоли и подавленная периферия.

Теоретически активирующие мутации рТТГ могут приводить к гиперстимуляции роста тироцитов, однако молекулярные механизмы опухолевой трансформации в данном случае неизвестны. Кроме того, одни и те же мутации были обнаружены как в доброкачественных, так и в злокачественных автономных опухолях. Для ответа на эти вопросы необходима накопление данный о большей числе опухолей с мутациями рТТГ [43].

ВРОЖДЕННЫЙ И СЕМЕЙНЫЙ НЕАУТОИММУННЫЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ

Тиреотоксикоз новорожденных – достаточно редкое заболевание, которое в большинстве случаев обусловлено трансплацентарным переносом стимулирующих антител к рТТГ от женщин с болезнью Грейвса. Тем не менее, к настоящему времени описаны случаи врожденного неаутоиммунного тиреотоксикоза [44–46], а также семейного неаутоиммунного тиреотоксикоза [47, 48], которые были обусловлены наследуемыми активирующими мутациями гена рТТГ.

Нами была описана семья с неаутоиммунным тиреотоксикоза, который манифестировал в различные сроки в детском и подростковом возрасте. Заболевание наследовалось типично аутосомно-доминантно. При изучении гена рТТГ была обнаружена наследуемая гетерозиготная замена в кодоне 597, которая привела к мутации V597F. Этот остаток локализуется в 5-ом трансмембранном домене рТТГ, который имеет принципиальное значение для узнавания лиганда и передачи сигнала. Функциональные исследования показали, что мутация V597F приводит к стойкой активации рТТГ [49].

То, что касается других активирующих мутаций рТТГ, которые были обнаружены при врожденном и семейном неаутоиммунном тиреотоксикозе, они, как правило, затрагивали трансмембранные домены или внутриклеточную петлю рецептора. Тем не менее, у ребенка с тяжелым врожденным тиреотоксикозом была обнаружена мутация в N-терминальном внеклеточном домене рТТГ (S281N) [23]. По имеющимся к настоящему времени данным у детей с врожденным тиреотоксикозом обнаруживались de novo мутации, но они отсутствовали у других членов семей [44–46].

С другой стороны, при семейном неаутоиммунном тиреотоксикозе, обусловленном активирующими мутациями рТТГ, ни у одного из пациентов тиреотоксикоз не манифестировал как врожденный: симптомы и проявления тиреотоксикоза всегда развивались в детском или подростковом возрасте.

Интересно отметить, что при тяжелом врожденном тиреотоксикозе никогда не обнаруживаются те же мутации, что при токсической аденоме или при семейном неиммунном тиреотоксикозе и наоборот. Поэтому была высказана гипотеза о том, что тяжесть врожденного тиреотоксикоза препятствует передачи ряда активирующих мутаций, в связи с чем, при семейных формах неиммунного тиреотоксикоза наследуются только мутации, приводящие к умеренному тиреотоксикозу [23].

В литературе есть описание трёх случаев врожденного тиреотоксикоза, который не удавалось купировать даже на фоне длительного приёма тиреостатиков, что привело к развитию необратимых осложнений [45, 46]. В связи с этим пациентам с персистирующим неаутоиммунным тиреотоксикозом вследствие мутации рТТГ видимо показано проведение тиреоидэктомии с целью предотвращения тяжёлых осложнений.

СЕМЕЙНЫЙ ГЕСТАЦИОННЫЙ ГИПЕРТИРЕОЗ

Гиперстимуляция ЩЖ хорионическим гонадотропином в определенной степени происходит во время беременности у всех женщин [50–52]. При чрезмерном повышении уровня ХГ или его чрезмерном гликозилировании может развиваться выраженный тиреотоксикоз и рвота. Как физиологическая гиперстимуляция ЩЖ, так и гестационный гипертиреоз обусловлены гомологией ХГ и ТТГ, а также их рецепторов, то есть это происходит вследствие стимулирующего воздействия избытка ХГ [53].

Rodin et al. в 1998 году описали гестационный гипертиреоз при нормальном уровне ХГ, который развивался при нескольких беременностях [54]. Как самой пациентки, так и у её матери в анамнезе были выкидыши и рвота беременных. У обеих женщин определялось гетерозиготное носительство миссенс мутации в экстрацеллюлярном домене рТТГ (К183R) (рис. 3). Эта мутация приводит к тому, что рТТГ становится гиперчувствительным к ХГ, в связи с чем гипертиреоз развивается несмотря на нормальный уровень последнего [54, 55].

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ТТГ

Более 30 лет назад был описан случай врожденного гипотиреоза у мальчика с низконормальным захватом радиоактивного йода ЩЖ [56]. Поскольку его ЩЖ не была увеличена, а захват йода не увеличивался в ответ на экзогенное введение ТТГ, был сделан вывод о том, что врожденный гипотиреоз в данном случае связан с нечувствительностью к ТТГ. С тех пор было описано несколько подобных случаев [57-61], при этом в качестве причины рассматривался врожденный дефект рТТГ или какой-то другой структуры в каскаде передачи стимулирующего сигнала в тироцитах. И только в середине 90-х годов, после того, как был клонирован рТТГ, как у человека, так и у мышей были описаны инактивирующие мутации рТТГ [62, 63].

К настоящему времени описано несколько дефектов рТТГ, приводящих к резистентности к ТТГ [64–75] (рис. 4). Кроме того, были описаны пациенты, у которых данным всех обследований была заподозрена резистентность к рТТГ, но мутация гена рТТГ обнаружена не была [75–79].

Резистентность к ТТГ характеризуется повышенным уровнем ТТГ при нормальном или низконормальном уровне ТТГ. Хотя такая ситуация в популяции встречается достаточно часто, с резистентностью к ТТГ она связана казуистически редко.

Диагностика резистентности к ТТГ подразумевает исключение других причин повышения его уровня, в первую очередь, первичного гипотиреоза в исходе аутоиммунного тиреоидита, а также дефектов молекулы ТТГ со снижением её биологической активности и врожденного гипотиреоза другого генеза, включая дефекты факторов транскрипции.

В зависимости от выраженности дефекта и нарушения функции рТТГ возможно формирование трех клинических фенотипов (табл. 1)

Табл. 1. Клинические фенотипы, обусловленные инактивирующими мутациями рТТГ, в зависимости от выраженности нарушения функции рецептора

Степень резистентности

Рецепторы ТТГ, антитела IgG (АТрТТГ)

Рецепторы ТТГ, антитела IgG (АТрТТГ)

Рецепторы тиреотропного гормона - мембранные структуры тиреоцитов. Они специфически связывают ТТГ гипофиза и обеспечивают реализацию его биологического действия. Повышение уровня антител к рецептору ТТГ (АТрТТГ) наблюдается при болезни Грейвса (диффузный токсический зоб). АТрТТГ могут симулировать эффекты ТТГ на щитовидную железу, активируя механизмы, которые ведут к увеличению выработки и высвобождения гормонов щитовидной железы - Т4 и Т3.

Антитела к этим рецепторам являются гетерогенными по своему характеру, таким образом, они могут проявлять как стимулирующее, так и тормозящее действие, но в целом преобладает стимулирующее действие. АТрТТГ обнаруживается у 80% пациентов с нелеченной болезнью Грейвса. Реже их можно обнаружить и у людей с тиреоидитом Хашимото, и у пациентов с первичной микседемой.

Исследование АТрТТГ необходимо проводить перед началом лечения ДТЗ, перед переходом на поддерживающую терапию, отменой терапии. Сохранение или нарастание уровня АТрТТГ - риск рецидива тиреотоксикоза, дополнительный фактор в выборе хирургического метода лечения.

Высокий титр антител к рецептору ТТГ (> 10-15 МЕ/л) коррелирует с тяжестью и неблагоприятным течением болезни, > 46МЕ/л определяет больных, не имеющих шансов на длительную ремиссию. Падение титра АТрТТГ менее чем на 50% за 6 месяцев лечения антитиреоидными препаратами свидетельствует о низкой вероятности получения длительной ремиссии. Так как АТрТТГ относится к классу IgG, то возможна трансплацентарная передача от матери к плоду. Если пациентки с болезнью Грейвса имеют повышенный уровень антител к рецептору ТТГ в 3 триместре беременности, то плод подвергается риску развития неонатального гипертиреоза.

Показатель

Значение термина Тиреотропный гормон в Энциклопедии Научной Библиотеки

Гены тиреотропного гормона человека

гипофиза детерминирован различными генами, которые локализуются в 6-ой и 1- ой хромосомах соответственно (см. рис. и табл.). Строение α-субъединицы ТТГ, состоящей из 92 аминокислот и содержащей две олигосахаридных цепи, характеризуется подобием с аналогичными доменами в составе еще трех гликопротеиновых гормонов (лютеинизирующего и фолликул-стимулирующего, образуемых в переднем гипофизе и хорионического гонадотропина, образуемого в плаценте). α - Субъединица тиротропина является неспецифической и не определяет непосредственно его биологическое действие.

Хромосомная локализация и число генов, кодирующих синтез гликопротеиновых субъединиц некоторых гормонов

β-субъединица тиреотропного гормона

β-Субъединица содержит одну олигосахаридную цепь и имеет апопротеиновую компоненту, состоящую из 112 аминокислот, отличающихся последовательностью соединения от других гормонов. Структурная организация этой субъединицы является критической детерминантой проявления тиротропина биологической активности. Однако, специфичность пространственной структуры молекулы тиреотропный гормона. определяющая возможность взаимодействия с мембранными рецепторами и развитие биологических эффектов, возникает только после нековалентного связывания α - и β-цепей молекулы. Кроме того, для усиления биологической активности тиротропина и скорости его метаболизма необходимо гликозилирование молекулы тиротропина в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи тиротрофов (см. рис.).

Известны случаи наличия у детей точечных мутаций гена, кодирующего синтез β-цепи тиреотропный гормона. Следствием такого аутосомного рецессивного нарушения является невозможность структурно измененной β-субъединицы вступать во взаимодействие с α-субъединицей и образовывать биологически активный тиротропин. У детей с подобной патологией наблюдаются клинические признаки гипотиреоидизма.

Концентрация тиреотропный гормона в крови колеблется с периодом около 1,8 часа и достигает своего максимума в интервале между полуночью и 4-мя часами утра. Нормальные пределы колебаний содержания ТТГ в крови составляют от 0,5 до 5,0 мкЕд/мл. Секреция ТТГ минимальна в послеобеденные часы суток. Большая разница в концентрациях ТТГ в различное время суток не оказывает существенного влияния на концентрации тироксина и 3,5,3'-трийодтиронина в циркуляторном русле, поскольку в организме имеется большой пул внетиреоидного тироксина. Время полужизни ТТГ в плазме крови составляет около получаса, а его продукция за день равна около 40-150 мЕд. Уровень тиротропина повышается при первичном гипотиреоидизме, может возрастать после частичной тиреоидэктомии и (или) после радиойодтерапии новообразований щитовидной железы. Он понижается при гипертиреоидизме, может быть пониженным или нормальным при вторичном гипотиреоидизме. Кроме тиротропина в сыворотке крови может также содержаться α-субъединица тиротропина в количестве около 0,5-2,0 мкг/л. Ее концентрация может быть более высокой при ТТГ-секретирующих опухолях гипофиза и у женщин после наступления менопаузы.

Синтез тиротропина осуществляется в тиротрофах переднего отдела гипофиза. Эти клетки составляют около 5% от других клеточных популяций. Синтез тиротропина регулируется многими биологически активными веществами. Среди них особо важное место занимают тиреоидные гормоны и ТРГ гипоталамуса (действие ТРГ описано в предыдущем разделе).

Согласно классической схеме, тиреоидные гормоны по каналу отрицательной обратной связи подавляют синтез тиротропина, действуя как непосредственно на сами тиротрофы, так и через уменьшение секреции ТРГ гипоталамусом. Синтез и секреция тиреотропный гормона подавляется при повышении уровня тироксина и 3,5,3'-трийодтиронина в сыворотке крови (например, при гипертиреоидизме) и стимулируется при понижении уровня тиреоидных гормонов (например, при гипотиреоидизме). При повышении содержания 3,5,3'-трийодтиронина внутри тиротрофа резко уменьшается уровень мРНК как β-, так и α-субъединиц, но более чувствительной к этим изменениям является мРНК β-субъединицы. Так, при длительном действии 3,5,3'-трийодтиронина содержание мРНК этой субъединицы в тиротрофах уменьшается до следовых количеств. Этот эффект достигается тиреоидными гормонами на уровне торможения скорости транскрипции гена, которая падает после связывания гормонов с их рецепторами.

Через изменение числа рецепторов может регулироваться общая и пороговая чувствительность тиротрофов к действию как ТРГ, так и тиреоидных гормонов. Таким образом, их действие на синтез и секрецию ТТГ является взаимодополняющим и коррегирующим.

Биогенные амины серотонин и дофамин могут ингибировать секрецию ТТГ гипофизом. Введение антител к серотонину увеличивает базальный уровень ТТГ и потенцирует ответную реакцию повышения уровня ТТГ на действие холода. Базальный уровень секреции тиротропина. равно как и уровень секреции, стимулируемый действием ТРГ, быстро уменьшается под влиянием дофамина и его агониста бромокриптина. Это является результатом быстрого (в течение нескольких десятков минут) торможения дофамином транскрипции генов обоих субъединиц ТТГ. Дофамин уменьшает внутриклеточный уровень цАМФ, от которого также зависит экспрессия генов, кодирующих синтез ТТГ.

Подобным, ингибирующим действием на базальную секрецию ТТГ и на секрецию, стимулируемую действием ТРГ, обладает также и соматостатин. Его ингибирующее действие более выражено при низких концентрациях тиреоидных гормонов.

Соматостатин может связываться в гипофизе и других структурах мозга с несколькими типами специфических, высокоаффинньх к нему рецепторов. При этом свое ингибирующее действие на секрецию ТТГ он может оказывать либо через систему циклических мононуклеотидов, либо вызывая гиперполяризацию мембраны тироцитов через изменение состояния потенциалзависимых калиевых каналов, что в конечном итоге ведет к снижению внутриклеточного уровня кальция.

Цитокины интерлейкин-1 (ИЛ-1) и в меньшей степени интерлейкин-6 (ИЛ-6) вызывают преходящее уменьшение содержания в плазме крови тиротропина и общих уровней тироксина и 3,5,3'-трийодтиронина, но увеличивают уровень свободного тироксина. Снижение в крови общего уровня тиреоидных гормонов является, как полагают, результатом прямого ингибирующего влияния этих цитокинов на функцию тиротрофов и ингибирующего действия на образование гормонов щитовидной железой. Кроме того, ингибирующее действие ИЛ-1 может быть также результатом его влияния на секрецию в гипоталамусе соматостатина или ТРГ.

Ингибирующим эффектом на секрецию тиреотропного гормона обладают норадреналин и глюкокортикостероиды, что может иметь отношение к регуляции уровня ТТГ и функции щитовидной железы при стрессе, а также к суточному ритму изменения уровня ТТГ. Острые или хронические заболевания также могут сопровождаться подавлением секреции ТТГ с последующим восстановлением при выздоровлении. Существование зависимости образования и секреции ТТГ от действия некоторых лекарственных средств, состояния стресса и наличия у человека соматических заболеваний должно учитываться врачом при интерпретации результатов исследования уровня тиротропина.

Тиротропин является основным регулятором функций тироцитов, действующим на большинство этапов синтеза, хранения и секреции тиреоидных гормонов. Пролиферация клеток, размер фолликулов и самой щитовидной железы также зависят от действия ТТГ.

Все эти эффекты являются результатом сложного комплекса биохимических и физико-химических реакций, которые протекают вслед за связыванием тиротропина с рецептором ТТГ, расположенным на базальной мембране тироцита и активацией связанной с G белком аденилатциклазы, а также активацией фосфатидилинозитольной системы фосфолипазой С.

Так как тиротропин-рецепторное взаимодействие является ключевым для влияния ТТГ на тиреоидные функции, то нарушение этого взаимодействия, например, при изменении структуры рецептора или его аффинности к ТТГ, может играть важную роль в патогенезе ряда заболеваний щитовидной железы. В частности, изменение структуры ТТГ рецептора в результате мутации гена, кодирующего его синтез, приводит к понижению или отсутствию чувствительности тироцитов к действию ТТГ и развитию врожденного первичного гипертиреоидизма.

Рецептор ТТГ был впервые выделен в 1986 году. Он оказался очень нестабильным при попытке его дальнейшей очистки и поэтому сведения о его структуре и свойствах получены косвенными методами исследования (кинетика связывания с тиротропином. моноклональными антителами и др.). В настоящее время осуществлено клонирование этого рецептора и установлена его первичная структура в виде гликопротеиновой цепи из 744 аминокислотных остатков.

Согласно модели трехмерной организации рецептора ТТГ, он относится к семейству 7-TMS (т. е. содержит в своей структуре 7 трансмембранных сегментов), ГТФ-зависимых, мембраносвязанных рецепторов, и состоит из трех структурных доменов: цитоплазматической, мембраносвязанной и внеклеточной (рис.).

Внутриклеточная часть представлена карбоксильным полипептидным сегментом, состоящим из 82 аминокислот; внутримембранная часть полипептидной цепи семь раз пронизывает плазматическую мембрану. Эта часть представляет собой β-субъединицу. Внеклеточная часть рецептора представлена гликозилированной полипептидной цепью, которая состоит из 397 аминокислот и является α-субъединицей рецептора.

Конформация внеклеточной части рецептора образуется тремя внеклеточными петлями (часть пептидной цепи с 366 по 317 аминокислотный остаток), которые являются продолжением мембраносвязанной части рецептора. Внеклеточный сегмент содержит, как полагают, основную часть мест связывания ТТГ, но в целом эффективность связывания ТТГ с рецептором сильно зависит от его трехмерной пространственной структуры.

Механизм внутриклеточной передачи сигнала и роль в этой передаче различных участков рецептора ТТГ пока точно не установлены, но очевидно, что внутриклеточной передаче сигнала предшествует этап связывания гормона с внеклеточной частью рецептора. Вероятно, что следствием этого связывания является изменение конформации внутримембранной части рецептора, которое ведет к взаимодействию цитоплазматического домена с G-белком. Диссоциация G-белка на Gap и Gy субъединицы ведет к образованию Gs-комплека, который, связываясь с аллостерическим центром аденилатциклазы, активирует образование цАМФ. цАМФ служит аллостерическим регулятором активности многих ферментов. В результате этих и ряда других сопряженных процессов активируются процессы поглощения тироцитами йодида, его транспорта и включения в структуру тиреоглобулина. В этих процессах важную роль играет также повышение внутриклеточной концентрации кальция.

Влияние ТТГ на транспорт йодид-иона является двухфазным. Вначале может наблюдаться потеря некоторой части йодида железой в результате усиленного гидролиза тиреоглобулина и повышения концентрации йодида в тироцитах. Затем выход йодида сменяется повышением его захвата тироцитами железы. Известно, что йод, поступивший в тироцит, для его включения в структуру тиреоглобулина должен быть активирован путем перевода в высокоэнергетическое состояние. Этот процесс осуществляется при участии фермента тиреопероксидазы, уровень мРНК которой возрастает под действием ТТГ. ТТГ быстро увеличивает активность НАД+-зависимой киназы и через активацию фосфолипазы С процессы гидролиза фосфатидилинозитола, что вместе с повышением уровня цАМФ ускоряет секрецию тиреоидных гормонов. Также увеличивается активность 5'-дейодиназы тироцитов щитовидной железы, способствующей сохранению высвобождающегося при ее участии йода в железе.

Под действием ТТГ активируются процессы образования псевдоподий, ускоряющих резорбцию тиреоглобулина из коллоида в тироциты, ускоряется образование в фолликулах коллоидных капель и гидролиз в них тиреоглобулина под действием лизосомапьных ферментов.

Параллельно активируется метаболизм тироцита, что сопровождается увеличением скорости поглощения тироцитами глюкозы, кислорода, окисления глюкозы и образования НАДФН2, необходимого для осуществления пероксидазной реакции. Усиление поглощения глюкозы под действием ТТГ достигается за счет индукции транскрипции гена переносчика глюкозы и усиления действия протеинкиназы А. ТТГ увеличивает также содержание цАМФ и экспрессию гена гексокиназы-1. Спустя несколько часов после введения ТТГ увеличивается синтез ДНК, мРНК, ускоряется синтез белков и фосфолипидов, которые необходимы для роста и увеличения числа тироцитов и образования фолликулов. Ускоряются синтез предшественников пуриновых и пиримидиновых оснований, активируются многие другие процессы каждого из этапов синтеза и секреции тиреоидных гормонов.

При длительном действии ТТГ на тироциты (более 2 часов) его эффекты могут ослабевать. Это явление получило название десенситизации рецепторов. Его причинами могут быть снижение чувствительности рецепторов, снижение их числа в мембраносвязанной форме, уменьшение аффинности к гормону или снижение эффективности процессов, следующих после связывания гормона с рецептором. Молекулярные механизмы десенситизации на сегодня остаются полностью неизвестными.

Уже упоминалось, что строение α-субъединиц ТТГ и гонадотропина одинаково. Возможно, что именно это структурное сходство является одной из причин того, что при высоких концентрациях гонадотропин может конкурировать за связывание с рецепторами ТТГ и через активацию фосфатидилинозитольного пути и увеличение активности аденилатциклазы стимулировать образование и секрецию тиреоидных гормонов щитовидной железой. Известны случаи тиреотоксикозов у больных с заболеваниями, сопровождающимися повышением уровня гонадотропина (например, при хорионэпителиоме).

Рецептор ТТГ способен связываться не только с тиротропином, но и с аутоантителами, стимулирующими этот рецептор. Такое связывание имеет место при аутоиммунном тиреоидите (болезни Грейвса). Источником этих антител являются β-лимфоциты сенсибилизированные к тироцитам. Аутоантитела известны также как тиреоид-стимулирующие иммуноглобулины. Они связываются с рецептором ТТГ и действуют на тироциты железы подобно тому, как это наблюдается при действии ТТГ. При этом продолжительность вызываемых действием антител эффектов значительно больше, чем при действии ТТГ.

Обнаружено также, что рецептор ТТГ способен связываться с аутоантителами, которые могут блокировать взаимодействие этого рецептора с ТТГ. Это может приводить к развитию атрофического тиреоидита, гипотиреоидизма и микседемы. При детальном изучении точной локализации мест связывания рецептором ТТГ, стимулирующих или блокирующих аутоантител оказалось, что эти места локализованы в различных участках внеклеточной части рецептора (рис.). Весьма вероятно, что локализация места связывания аутоантител на внеклеточном участке рецептора может иметь значение в клинических особенностях нарушений функции щитовидной железы.

Ген, кодирующий синтез рецептора ТТГ, расположен в коротком плече 14-й хромосомы (14q31). Известны случаи мутаций, сопровождавшихся аутоактивацией рецепторов и проявлявшихся клиническими формами гипертиреоидизма. При этом обнаруживалось нарушение структуры и свойств внутриклеточной части рецептора. Описаны также мутации, приводившие к нарушению структуры внеклеточной части рецептора и понижению его чувствительности к ТТГ. Это сопровождалось повышением уровня ТТГ в сыворотке крови при неизмененной функции щитовидной железы.

Результаты многих экспериментов на животных показывают, что почки являются одним из основных органов элиминации тиреотропного гормона из крови. При определении различий уровней радиоактивной метки в артериальной и венозной крови в разных органах (мышца голени, органы брюшной полости, почка, щитовидная железа) выявлено, что только почка экстрагирует и выводит из крови значительные количества тиротропина .

Гены тиреотропного гормона человека >>>>

Антитела к рецепторам ТТГ (АТ-ТТГ)

Что такое аутоиммунные антитела к рецепторам тиреотропного гормона (антитела к рецепторам ТТГ, TSH receptor autoantibodies)?

Это маркёр диффузного токсического зоба. Механизм образования антител к рецепторам тиреотропного гормона окончательно не известен, хотя отмечается наличие генетической предрасположенности. Рецепторы к тиреотропному гормону расположены на поверхности тиреоцитов и способны связываться с тиреотропным гормоном, в результате чего происходит регуляция синтеза гормонов щитовидной железы. При аутоиммунном процессе вырабатываются антитела к рецепторам тиреотропного гормона, которые блокируют нормальную работу рецепторов тиреотропного гормона в ткани щитовидной железы. При этом происходит «симуляция» эффектов ТТГ на щитовидную железу, повышается концентрация тиреоидных гормонов (Т3 и Т4). В результате нарушения «принципа обратной связи» при увеличении концентрации гормонов щитовидной железы не происходит регуляции и уменьшения их синтеза, что клинически проявляется гипертиреозом. При данной аутоиммунной патологии выявляются антитела и к другим антигенам щитовидной железы (антитела к тиреоидной пероксидазе или антитела к микросомальной фракции тироцитов).

Антитела к рецпторам ТТГ относятся к классу IgG и могут проникать через плаценту и приводить к заболеванию щитовидной железы у новорождённых. У пациенток с заболеваниями щитовидной железы в анамнезе проведение исследования на антитела к цецепторам ТТГ в третьем триместре беременности является обязательным. Это позволяет выявить и оценить риск развития тиреоидной патологии и плода.

Показания к назначению анализа:

• дифференциальная диагностика гипертиреоидных состояний;


• контроль терапии диффузного токсического зоба;


• выявление тиреотоксикоза в период беременности;


• дифференциальная диагностика гипертиреоза у новорожденных.

Срок исполнения: 1 р. д.

Когда уровень антител к рецепторам ТТГ повышен (положительный)?

• Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) в 85 - 95% случаев.


• Другие формы тиреоидитов.

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">